Kemoreziztant rahim kanseri hücrelerinin TRAIL ve FAS aracılı apoptoz duyarlılıklarının radyasyon ile arttırılması

GİRİŞ ve AMAÇ: Ölüm reseptörleri, ligandları ile etkileşime girerek apoptotik sinyalleri başlatmaktadır. Ancak rahim kanserinin gelişimi sürecinde ölüm reseptörlerinin ekpresyonu sıklıkla baskılanmaktadır ve yakın zamanda yapılan araştırmalarda bu reseptörlerin baskılanması ile kemoterapötik ilaçlara karşı oluşturulan direnç mekanizmaları arasında ilişki olduğu öne sürülmüştür. Radyoterapi yaygın bir kanser tedavi yöntemi olmakla birlikte, düşük dozlardaki radyasyonun tümörün mikro çevresini etkilediğine dair bulgular rapor edilmiştir. Bu çalışmanın amacı ölümcül olmayan iyonize radyasyonun kemoreziztant rahim kanseri hücrelerinde ölüm reseptörlerinin ekspresyonunu değiştirip değiştirmeyeceğinin belirlenmesi ve expresyonu arttırılmış ölüm reseptörlerinin TRAIL yada FASL aracılı apoptozu arttırıp arttırmayacağının araştırılmasıdır.
YÖNTEM ve GEREÇLER: Flow sitometri kullanılarak sisplatin’in kemosensitif ve kemoreziztant Rahim kanseri hücrelerinin canlılığı, ölüm reseptörlerinin düşük dozlardaki radyasyona maruz bırakılan kemoreziztant rahim kanseri hücrelerindeki expresyonu ve bu hücrelerin FAS/TRAIL aracılığıyla gerçekleşen apoptotik durumları analiz edildi.
BULGULAR: Elde ettiğimiz bulgular gösterdiki, yüksek dozdaki sisplatin muamelesine rağmen kemoreziztant A2780-AD hücrelerinin büyük bir kısmı canlılığını sürdürmektedir. Ancak ilaçlara duyarlılık gösteren A2780 hücreleri düşük dozdaki sisplatin muamelesine rağmen ölmeye başladılar. Bu çalışmanın bulgularına göre 2Gy yada 5Gy iyonize radyasyon, çoklu ilaçlara dirençli rahim kanseri hücrelerinde ölüm reseptörlerinin, FAS ve DR4, expresyonunu arttırmaktadır. Yine sonuçlara göre ölümcül olmayan iyonize radyasyon, kemoreziztant rahim kanseri hücrelerinin FAS ve TRAIL aracılı apoptoza uğrama mikrarlarını önemli bir ölçüde arttırmaktadır.
TARTIŞMA ve SONUÇ: Bu çalışma gösteriyorki, düşük dozlardaki radyasyonun doğal olarak kemorarapiye direnç gösteren rahim kanseri hücrelerinin immünogenitisini arttırdığı ve anti-tümör immüniteyi indükleği ortaya çıkmaktadır.

Enhancing sensitivity of chemoresistant ovarian cancer cells to TRAIL and FAS mediated apoptosis by radiation

INTRODUCTION: Death receptors initiate apoptotic signals following interaction with their cognate ligands. However, expressions of death receptors are often downregulated during ovarian cancer progression and suppression of death receptors has been recently associated with resistance to chemotherapeutic drugs in ovarian cancer cells. Radiotherapy is a common treatment modality for several cancer types and it has been reported that low-dose ionizing radiation modulates tumor microenvironment. The purpose of the present study is to determine if sub-lethal ionizing radiation will modulate the expression of common death receptors in chemoresistant ovarian cancer cells and to investigate if reversed expression of death receptors will enhance TRAIL or FASL mediated apoptosis.
METHODS: Flow cytometry analyses were performed to determine the effects of chemotherapeutic drug, cisplatin, on chemosensitive and chemoresistant ovarian cancer cells viability, cellular expressions of death receptors and TRAIL or FAS mediated apoptosis, following sub-lethal irradiation in drug resistant ovarian cancer cells.
RESULTS: Our results showed that majority of chemoresistant cells, A2780-AD, remain viable following a high dose of cisplatin treatment, however the drug sensitive A2780 cells start to die following low dose drug exposure. The results demonstrate that 2Gy or 5Gy ionizing radiation enhances expression of death receptors, FAS and DR4, in multi drug resistant A2780-AD ovarian cancer cells. The data further confirm that sub-lethal ionizing radiation increases FAS/TRAIL-mediated apoptosis of the chemoresistant ovarian tumor cells.
DISCUSSION AND CONCLUSION: This study suggests that sub-lethal radiation treatment may simultaneously increase immunogenicity of tumor cells and the induction of antitumor immunity to chemoresistant ovarian cancer cells.