An overview of the molecular resistance mechanisms of antimycobacterial drugs

Tuberculosis, a contagious and lethal disease, continues to be one of the most significant health problems worldwide. Currently, treatment with appropriate doses and combinations is effective; however, resistance to medication can develop due to factors such as low dosage, incorrect combinations, and patient abandoning treatment. As a result, resistance to a single drug may occur, as well as strains resistant to more than one drug. Resistance in bacteria occurs through gene transfer. However, mycobacteria develop resistance through spontaneous point mutations rather than gene transfer. Understanding the effect area of known drugs on mycobacteria is crucial for determining drug combinations and compatibility in treatment. The long duration of mycobacterial susceptibility tests delays both the initiation of treatment and the identification of resistance. Rapid molecular susceptibility tests have been developed to address this issue. Molecular drug susceptibility tests are rapid methods that can determine resistance quickly, detect the presence or absence of mutations in the relevant gene region, and exposes the resistance mechanism. However, molecular tests may sometimes result in cases where phenotypic resistance is not reflected despite genotypic resistance appearing to be present. Additionally, strains that are determined to be susceptible by molecular tests may exhibit phenotypic resistance. Given the potential challenges such as the long duration of tuberculosis treatment, patient abandonment, and disease relapse, the use of molecular tests provides significant benefits to clinicians. However, it is essential to verify the obtained results with classical antibiotic susceptibility tests. In conclusion, it is believed that the existence of new technologies and the use of classical drug susceptibility tests will allow for the understanding of drug effect-resistance mechanisms, influence the development of next-generation drugs in tuberculosis treatment, and enable the minimization of resistance development against new drugs.

Antimikobakteriyel ilaçların moleküler direnç mekanizmalarına genel bir bakış

Bulaşıcı ve öldürücü bir hastalık olan tüberküloz dünyada en önemli sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Hali hazırda uygun dozda ve kombinler ile uygulanan tedaviye cevap söz konusudur; ancak düşük doz, yanlış kombinasyon ve hastanın tedaviyi terk etmesi gibi nedenlerle ilaca karşı direnç gelişebilmektedir. Bunun sonucunda tek ilaca direnç oluşabildiği gibi birden fazla ilaca dirençli suşlar da ortaya çıkabilmektedir. Bakterilerde direnç gen aktarımı yoluyla gerçekleşmektedir. Ancak mikobakterilerde direnç gen aktarım yoluyla değil spontan nokta mutasyonuyla oluşmaktadır. Bilinen ilaçların mikobakteri üzerindeki etki bölgesinin bilinmesi, tedavide ilaç birlikteliği ve uyumu açısından önem taşımaktadır. Mikobakteri duyarlılık testlerinin uzun sürede sonuçlanması hem hastanın tedaviye başlama süresini hem de direnç varlığının belirlenmesini geciktirmektedir. Bu problemin çözümlenmesi amacıyla hızlı moleküler duyarlılık testleri geliştirilmiştir. Moleküler ilaç duyarlılık testleri kısa sürede direnci belirleyebilen, ilgili gen bölgesinde mutasyonların varlığı ya da yokluğunu saptayan ve direnç mekanizmasını ortaya koyabilen hızlı yöntemlerdir. Moleküler testler tüm bu olumlu yönlerinin dışında, bazen genotipik olarak dirençli gibi görülen, ancak fenotipik olarak bu direncin yansımadığı durumlara neden olabilmektedir. Bazen de moleküler testler ile duyarlı olduğu belirlenen ancak fenotipik olarak dirençli olan suşlara da rastlanmaktadır. Tüberküloz tedavi sürecinin uzun sürmesi, hastanın tedaviyi terk etmesi, hastalığın yeniden nüksetmesi gibi olası sorunlar dikkate alındığında moleküler testlerin kullanımı klinisyenlere büyük yarar sağlamaktadır. Ancak elde edilen sonuçların mutlaka klasik antibiyotik duyarlılık deneyleri ile doğrulanması gerektiği unutulmamalıdır. Sonuç olarak; yeni teknolojilerin varlığı ve klasik ilaç duyarlılık deneylerinin birlikte kullanımıyla, ilaç etkisi-direnç mekanizmasının anlaşılabileceği, tüberküloz tedavisinde yeni nesil ilaçların da gelişimini etkileyebileceği ve yeni ilaçlara karşı direnç gelişiminin en aza indirilmesini olanaklı hale getireceği düşünülmektedir.