Fospropofolün vasküler düz kaslar üzerindeki etkisinde endotel, kalsiyum ve büyük iletkenli kalsiyumla aktive olan potasyum kanallarının rolü

GİRİŞ ve AMAÇ: Propofolün tolere edilmesi zor olan yan etkileri nedeni ile, alternatif molekül olarak bir propofol öncül molekülü olan ve suda çözünebilen fospropofolün insan internal meme arteri (İMA) halkaları üzerindeki etkilerini araştırmayı amaçladık. Kalp ve damar cerrahisi sırasında istenen damar tonusunun sağlanması kritik öneme sahip olduğu için anestezi indüksiyonu ve/veya sedasyon için kullanılan ajanların etkisi de dikkate alınmalıdır. Bu ilaçların endotel bağımlı, kalsiyum ve potasyum kanalıyla modüle edilen etki mekanizmalarının aydınlatılması, hastaların ameliyat sırasında ve sonrasında yoğun bakım döneminde kontrol altında tutulmasını sağlayacaktır.

YÖNTEM ve GEREÇLER: Koroner arter bypass ameliyatı yapılan 19 hastadan elde edilen IMA parçalarının kullanılmayan bölümlerinden arter halkaları elde edildi ve organ banyolarına asıldı. Fizyolojik Krebs solüsyonunda (%95 O2 ve %5 CO2 ile gazlandırılan, pH=7,4, 37°C) 0,5-1 g gerim altında dengeye gelmeleri sağlandı. Bazal ve KCl (120 mM) ile uyarılan vasküler tonus ve propofol (n=8) ve fospropofol (n=11) (10-7-10-5 M)’ün kümülatif olarak etkileri kaydedildi. Deney protokolünün diğer serisinde, endotel tabakasının rolünü araştırmak için endoteli sağlam ve haraplanmış damarlara yukarıdaki fospropofol protokolü uygulandı. Daha sonra L tipi Ca+2 ve BKCa K+ kanallarının etkisini göstermek için damarlar nifedipin (n=8) veya iberiotoksin (n=7) ile inkübe edildikten sonra KCl ile uyarıldı e fospropofol dozları uygulandı. Tüm kayıtlar Biopac veri toplama ve analiz sistemi ile gerçek zamanlı yapıldı. Damar cevapları, doku ağırlığına göre düzeltildi ve KCl uyarısı ile elde edilen kasılma cevabının yüzdesi olarak verildi.
BULGULAR: Fospropofol, propofole göre daha az ve daha geç vazodilatasyona neden oldu (p<0.05). Fospropofolün vazodilatör etkisinde endotel tabakasının rolü endolteli haraplanmış dokulardaki azalmış gevşetici etki ile gösterildi. BKCa potasyum kanallarının iberiotoksin ile bloke edilmesi kasılmayı arttırdı ve fospropofolün vazodilatör etkisini azalttı.

TARTIŞMA ve SONUÇ: Sonuç olarak, fospropofol, potansiyel olarak vazodilatasyona bağlı hipotansiyon riskini azaltıp vasküler tonusu korunması nedeniyle propofole için iyi bir alternatif gibi görünmektedir. Ancak bu bulguların doğrulanması ve altta yatan mekanizmaların daha iyi anlaşılması için ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

The role of endothelium and calcium and large conductance calcium–activated potassium channels in the effect of fospropofol on vascular smooth muscles

INTRODUCTION: Regarding the unfavorable properties of propofol we investigated the effects of fospropofol, a water-soluble prodrug of propofol, on human internal mammary artery (IMA) rings, as an alternative. Since desired vascular tonus is crucial during cardiac surgery the effect of agents used for induction and/or sedation is important. To clarify the endothelium dependent and calcium and potassium channel modulated mechanism of action of these drugs will enable us to control the patients during and after surgery in intensive care period.

METHODS: The arterial rings obtained from the remenants of the IMA used in 19 patients underwent coronary artery bypass grafting were mounted in the organ baths and stabilized under resting tension of 0.5-1 g in physiological Krebs solution at 37°C (gassed with 95%O2 and 5% CO2, pH=7.4). The basal and KCl (120mM)-stimulated vascular tonus and the effect of cumulative propofol (n=8) and fospropofol (n=11) (10-7-10-5 M) was recorded. In another group of IMA segments same protocol of fospropofol was applied to endothel-intact and denuded vessels to investigate the role of endothelium. Then to understand the involvement of L-type Ca+2 and BKCa K+ channels, the vessels were preincubated by nifedipine (n=8) or iberiotoxin (n=7) followed by the KCl stimulation and fospropofol doses. All the arterial responses were recorded real-time by Biopac data acquisition and analysis system. The results were normalized by tissue weight and given as the percentage of KCl-induced contraction.
RESULTS: Fospropofol caused less and later vasodilation compared to propofol (p<0.05). The role of endothelial layer in the vasodilatory role of fospropofol was shown by attenuated effect in endothel-denuded rings. Blocking BKCa potassium channels with iberiotoxin increased contraction and blunted the vasodilatory effect of fospropofol.

DISCUSSION AND CONCLUSION: In conclusion, fospropofol appears to be a better alternative to propofol with potentially reduced risk of vasodilation-induced hypotension and maintaining vascular tone. further studies are required to validate these findings and to better understand its underlying mechanisms.